衛生管理者 労働生理 問77：ストレス・疲労

正しいのはイです。ストレス反応のHPA軸は「視床下部からCRH分泌→下垂体前葉からACTH分泌→副腎皮質からコルチゾール分泌」という3段階の経路で作動します。そしてコルチゾールが視床下部・下垂体にフィードバックしてCRH・ACTH分泌を抑制（負のフィードバック）します。

各誤りの要点: ア→コルチゾールは副腎皮質から分泌（副腎髄質からはアドレナリン・ノルアドレナリン）（誤り）。ウ→急性ストレス時のコルチゾールは免疫を抑制する（免疫機能の増強ではない）（誤り）。エ→コルチゾールは概日リズムを持ち、早朝に最高値・夜間に最低値（概日リズムがないは誤り）。オ→慢性高コルチゾールは骨形成を抑制して骨密度を低下させ、筋タンパク質を分解して筋萎縮を起こす（「身体を強化する」は作用方向が逆で誤り）。

各選択肢の正誤と根拠:

• ア（誤）: コルチゾール（cortisol）は副腎皮質（束状帯）から分泌される糖質コルチコイド（glucocorticoid）です。副腎髄質から分泌されるのはアドレナリン（エピネフリン）とノルアドレナリン（カテコールアミン）です。コルチゾールは急性ストレス反応にも関与しますが、アドレナリンとは分泌部位（皮質 vs. 髄質）・化学的性質（ステロイド vs. アミン）・作用発現の速さ（数時間 vs. 秒〜分）が根本的に異なります。「副腎髄質から分泌」は明確な誤りです。
• イ（正）: HPA軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis）の詳細: ①視床下部の傍室核（PVN）からCRH（41個アミノ酸）が下垂体門脈系に分泌②下垂体前葉の副腎皮質刺激ホルモン産生細胞（corticotroph）がCRHに応答してACTH（39個アミノ酸）を血流に放出③副腎皮質の束状帯がACTHに応答してコルチゾールを分泌④コルチゾール→視床下部・下垂体前葉のグルコルチコイド受容体（GR）→負のフィードバック→CRH・ACTH分泌抑制。
• ウ（誤）: コルチゾールは急性・慢性ともに免疫を抑制します（免疫増強は誤り）。免疫抑制の機序: ①リンパ球のアポトーシス誘導②IL-2等の炎症性サイトカイン産生抑制③NK細胞活性低下④マクロファージの活性化抑制。この免疫抑制作用がコルチゾール（ステロイド薬）を抗炎症薬・免疫抑制薬として使用する根拠です。「感染防御能を高める」は逆の記述です。ただし免疫の「誘発」フェーズ（アラーミン）では一時的に免疫応答が促進される面もあります。
• エ（誤）: コルチゾールは明確な概日リズム（サーカディアンリズム）を持ちます。早朝（起床前6時頃）に最高値（血清コルチゾール: 20〜25μg/dL）、深夜から早朝にかけて最低値（3〜5μg/dL）。このリズムは視交叉上核（生物時計）が制御し、視床下部CRH→ACTH→コルチゾールのパルス様分泌に乗っています。「一日を通じて一定・概日リズムなし」は明確な誤りです。副腎皮質機能低下症（アジソン病）・クッシング症候群ではこのリズムが失われます。
• オ（誤）: 慢性高コルチゾールの作用方向が完全に逆です。実際の慢性ストレスによるコルチゾール高値の多系統的「害」: ①神経系（海馬のグルコルチコイド受容体を介した神経細胞死・シナプス再構成→記憶・学習障害・うつ病）②免疫系（感染症リスク増大・ワクチン効果低下）③骨代謝（骨芽細胞抑制・骨吸収増進→骨密度低下・骨粗鬆症）④代謝系（インスリン抵抗性→高血糖・糖尿病リスク）⑤心血管系（血圧上昇・脂質異常症）⑥筋萎縮（タンパク質の異化＝分解促進→筋肉量低下）。コルチゾールは異化（カタボリック）ホルモンであり、「骨密度を増加させ筋肉量を増大させて身体を強化する」という設問オは作用方向が逆で誤りです。これが「過労は体に悪い」の生物学的根拠です。

#### 1. HPA軸の詳細調節と分子メカニズム

HPA軸の多段階調節:

CRHの調節：

• 促進: 低血糖・低血圧・炎症性サイトカイン（IL-1β・TNF-α）・心理的ストレス・寒冷
• 抑制: コルチゾール（負のフィードバック）・GABA・内因性オピオイド

下垂体のACTH産生：

• POMC（プロオピオメラノコルチン）という前駆体からACTH・β-エンドルフィン・α-MSHが産生（一つの遺伝子から複数のペプチドが切り出される）
• CRH→cAMP→PKA→POMC遺伝子転写活性化→ACTH産生

副腎皮質でのコルチゾール産生：

• ACTH→MC2R（melanocortin 2 receptor）→cAMP→コレステロール→プロゲステロン→コルチゾール（多段階のP450酵素群が触媒: CYP11A1・CYP17A1・CYP21A2・CYP11B1）

グルコルチコイド受容体（GR）による遺伝子調節：

• コルチゾール（脂溶性）→細胞膜を通過→細胞質のGRに結合→核内移行→GREに結合→遺伝子転写制御（数百の遺伝子に影響）
• 効果発現に数時間かかる（ゲノム効果）
• 非ゲノム効果（膜受容体）も一部存在（数秒〜分）

#### 2. アロスタティックロードと慢性ストレスの病態

アロスタシス（allostasis）とアロスタティックロード（allostatic load）:

• アロスタシス: 変化に適応してホメオスタシスを達成する能力（HPA軸・交感神経・免疫系の動的調節）
• アロスタティックロード: 慢性的なストレスによってアロスタシスの維持コスト（生物学的「摩耗」）が蓄積した状態

慢性コルチゾール高値の臓器別影響（詳細）:

海馬への影響（最重要）:

• 海馬には高密度のグルコルチコイド受容体（GR・MR）が存在→ストレス記憶の形成・恐怖記憶の消去
• 慢性高コルチゾール: 海馬のCA3神経細胞の樹状突起退縮・BDNF低下・新生ニューロン（neurogenesis）減少
• 臨床的帰結: 記憶障害・認知機能低下・大うつ病の海馬萎縮（MRIで確認可能）
• PTSD: 海馬の容積減少が指標の一つ

代謝への影響（職場健康管理）:

• 肝臓: PEPCK誘導→糖新生亢進→空腹時高血糖
• 筋肉: タンパク分解（糖新生原料供給）→筋萎縮・筋力低下
• 脂肪組織: 内臓脂肪への脂質蓄積促進（腹部肥満）→インスリン抵抗性
• 膵臓: インスリン分泌を相対的に増加（高血糖を覆いきれない量）→耐糖能異常

免疫への影響（感染リスク）:

• Th1/Th2バランスのTh2シフト（アレルギー反応の促進・ウイルス感染への防御低下）
• NK細胞活性化の抑制（腫瘍免疫の低下）
• ワクチン接種時のコルチゾール高値→ワクチン免疫応答の減弱

#### 3. ストレスチェック制度とHPA軸（産業衛生の実践）

ストレスチェック制度（安衛法66条の10）とHPA軸の関係:

• ストレス→HPA軸活性化→コルチゾール上昇→多系統障害のメカニズムが明らかになったことが、職場のストレス管理を重視する科学的根拠
• ストレスチェックの57項目（職業性ストレス簡易調査票）は「仕事の負荷」「コントロール感」「職場のサポート」を評価
• 高ストレス者への産業医面接→早期介入→HPA軸の慢性亢進を防ぐ

生体指標（バイオマーカー）を使ったストレス評価（研究的応用）:

• 唾液コルチゾール: 侵襲なく測定可能（起床直後・30分後のCAR: cortisol awakening responseが指標）
• 唾液アミラーゼ: 交感神経活性の指標
• 心拍変動性（HRV）: 副交感神経・自律神経バランスの指標

#### 4. 衛生管理者試験での頻出論点と職場への応用

試験では「コルチゾール=副腎皮質（束状帯）から分泌（副腎髄質からはアドレナリン）」「HPA軸: CRH（視床下部）→ACTH（下垂体前葉）→コルチゾール（副腎皮質）→負のFB」「コルチゾールの概日リズム: 早朝最高・深夜最低」「コルチゾール=免疫抑制（免疫増強は誤り）」「慢性高コルチゾール=海馬損傷・免疫抑制・骨密度低下・高血糖・高血圧・筋萎縮（身体を強化するのではなく異化＝消耗させる）」が頻出です。アの誤りは副腎皮質と髄質の混同・ウの誤りは免疫の方向性の逆転・オの誤りはコルチゾール慢性高値の作用方向（強化ではなく消耗）の逆転です。

【根拠】医学的事実（確立した内分泌学・ストレス生理学）。HPA軸の経路・コルチゾールの分泌部位・免疫抑制作用・概日リズム・慢性高値の多系統障害は確立した知識。

【補足】イが正答：HPA軸=CRH（視床下部）→ACTH（下垂体前葉）→コルチゾール（副腎皮質）→負のFB。コルチゾールは副腎皮質（髄質ではない・ア誤り）・免疫抑制（増強ではない・ウ誤り）・概日リズムあり（なしは誤り・エ）。慢性高値は骨密度低下・筋萎縮など異化＝消耗方向に作用（身体を強化するは逆で誤り・オ）。よって正しいのはイのみ（単一正答）。