登録販売者 第2章 人体の働きと医薬品 問27：人体の働きと医薬品（中枢神経・眠気・血液脳関門・抗ヒスタミン世代）

正答はイです。

抗ヒスタミン薬の第1世代（ジフェンヒドラミン・クロルフェニラミン等）は脂溶性が高く、血液脳関門（BBB）を比較的容易に通過します。脳内のヒスタミンH1受容体を遮断することで覚醒の維持が妨げられ、眠気が生じます。これが「眠くなる成分」として添付文書に記載される理由です。

誤りの選択肢を確認します。BBBはすべての物質を完全に防ぐわけではなく、脂溶性・分子量・トランスポーター等によって通過性が異なります（ア誤）。第2世代抗ヒスタミン薬はBBB通過性が低く眠気の副作用が少ない（ウ誤）。カフェインの過剰摂取で鎮静は起こらず、不眠・動悸が生じます（エ誤）。小児はBBBが未熟で、成人より薬物が脳内に移行しやすいリスクがあります（オ誤）。

血液脳関門（BBB）の構造と通過性の決定因子:

| 通過しやすい特性 | 通過しにくい特性 |

|---|---|

| 脂溶性が高い | 水溶性が高い |

| 分子量が小さい | 分子量が大きい |

| タンパク結合率が低い | タンパク結合率が高い |

| P糖タンパク（PGP）の基質でない | PGPによって排出される |

抗ヒスタミン薬の世代と中枢移行性の比較:

| 世代 | 代表成分 | BBB通過性 | 眠気の程度 |

|---|---|---|---|

| 第1世代 | ジフェンヒドラミン・クロルフェニラミン・プロメタジン | 高い | 強い（眠気が副作用として問題） |

| 第2世代 | フェキソフェナジン・ロラタジン・セチリジン（処方薬多い） | 低い | 少ない（非眠性・低眠性） |

各選択肢の解説:

• ア（誤）: BBBはすべての物質を防ぐ「完全なバリア」ではありません。脂溶性が高い物質・小分子・特定トランスポーターの基質は通過します。脳への治療薬（抗てんかん薬・向精神薬等）もBBBを通過して作用します。「いかなる医薬品成分も脳内に移行しない」は誤りです。
• イ（正）: 第1世代抗ヒスタミン薬は高い脂溶性によりBBBを通過し、脳内のH1受容体（ヒスタミンは覚醒・注意を維持する神経伝達物質）を遮断→眠気が生じます。「飲むと眠くなる」「運転注意」が記載される理由です。
• ウ（誤）: 第2世代抗ヒスタミン薬（フェキソフェナジン等）はBBB通過性が低く（P糖タンパクによる排出増加・水溶性が高い等）、眠気の副作用が第1世代より少ない点が大きな特徴です。「第1世代と変わらない」は誤りです。
• エ（誤）: カフェインは中枢神経刺激薬です。アデノシン受容体を拮抗して覚醒・興奮を促します。過剰摂取では眠気抑制が強くなり（不眠・不安）、さらに動悸・頭痛が生じます。「鎮静・眠りを促す」という記述は全くの誤りです。
• オ（誤）: 小児（特に乳幼児）はBBBが未熟で、成人と比べて脂溶性薬物等が脳内に移行しやすい状態です。そのため成人用量を小児に使用すると中枢神経系への過剰影響が生じやすく、小児への用量注意・「小児への使用禁止」は安全のための重要な規定です。

【血液脳関門（BBB）の生物学的構造と抗ヒスタミン薬世代差の分子機序】

BBBの解剖学的・細胞学的基盤:

BBBは以下の構造から構成されます:

1. 脳毛細血管内皮細胞: 末梢組織の毛細血管とは異なり、細胞間にタイトジャンクション（密着帯）が形成されており、イオン・親水性物質の細胞間隙を通った移動を強力に制限

2. 周皮細胞（Pericytes）: 内皮細胞の外側に密着し、バリア機能の調節・維持に関与

3. アストロサイト（Astrocyte）足突起: 内皮細胞を取り囲みBBBの誘導・維持を支援

BBBの機能:

• 血中の有害物質（毒素・細菌等）の脳内侵入を防ぐ
• 脳内の神経伝達物質環境（ホメオスタシス）を維持
• 一方で、酸素・グルコース・脂溶性物質・特定の薬物は通過させる（脳が機能するために必要）

P糖タンパク（PGP）の役割:

BBBには薬物排出トランスポーターのP糖タンパク（ABCB1/MDR1）が高発現しており、脂溶性薬物が内皮細胞内に入っても強制的に血液側に排出します。

第2世代抗ヒスタミン薬（フェキソフェナジン等）はPGPの基質となるため、仮に内皮細胞に侵入してもPGPにより血液側に戻され、脳内濃度が低く抑えられます。この「PGPによる能動排出」が第2世代の「眠くなりにくい」という特性の分子機序の一つです。

ヒスタミンの脳内役割（第1世代の眠気機序を理解するために）:

中枢ヒスタミンは:

• 視床下部の結節乳頭核（TMN）から脳全体に投射される神経回路の神経伝達物質
• 覚醒・注意維持・食欲調節・記憶形成に関与
• ヒスタミンH1受容体の活性化 → 覚醒維持
• H1受容体の遮断（第1世代抗ヒスタミン薬） → 覚醒信号の遮断 → 眠気

「眠気防止薬（覚醒維持薬）」に含まれるカフェインとは逆に作用します。

小児の脳・BBBの未熟性:

乳幼児期のBBBの特徴:

• タイトジャンクションの発達が不完全
• PGP等の薬物排出トランスポーターの発現が低い
• 脳の毛細血管密度が高く、血流量が多い（相対的に多くの薬物が脳に届く）

その結果、小児（特に乳幼児）では:

• 抗ヒスタミン薬：成人より強い眠気・中枢抑制
• モルヒネ（処方薬）：呼吸抑制リスクが成人より高い
• アルコール：成人より強い中枢抑制（低血糖・昏睡リスク）

小児への医薬品使用に「年齢制限」「用量制限」「特定成分禁止」が設けられている理由の一つが、BBBの未熟性です。<!-- 監修確定 2026-06-06（legal-reviser）: 手引き令和8年4月版第1章・第2章には「小児では血液脳関門が未発達であるため、循環血液中に移行した医薬品の成分が脳の組織に達しやすく、中枢神経系に影響を与える医薬品で副作用を起こしやすい」旨の記述があり、本文の「小児はBBBが未熟で薬物が脳内に移行しやすい」という説明は手引き準拠で正確と確認。タイトジャンクション・PGP発現等の細胞生物学的詳細は手引き範囲外の補足知識だが、結論（移行しやすい）は手引きと整合しており、機序断定の修正は不要。 -->

登録販売者の実務での応用:

抗ヒスタミン薬販売時の確認事項:

1. 購入目的がアレルギー・鼻炎か、眠気防止か確認（眠気を目的とする場合は「睡眠改善薬」の適正使用を確認）

2. 運転・機械操作の予定がある場合は「眠気が出る成分（第1世代）」の説明と注意喚起

3. 小児への使用確認（年齢・体重に応じた用量・成分の適否）

4. 高齢者への確認（転倒リスク：眠気・ふらつきが転倒・骨折の危険因子）

「眠くなる薬」という情報は、購入者にとっては副作用の警告でもあり、場合によっては「眠れるかも」という誤用の誘因にもなります。ジフェンヒドラミン含有「睡眠改善薬」は慢性的な不眠への常用を防ぐための説明が特に重要です（短期使用・一時的な不眠に限定するよう指導）。